Согласно исследованию, опубликованному на этой неделе в журнале Cell, алгоритм машинного обучения помог ученым найти 690 человеческих генов, связанных с повышенным риском развития болезни двигательных нейронов.
Нейрональные клетки в центральной нервной системе и мозге разрушаются и умирают у людей с заболеваниями двигательных нейронов, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС), более известный как болезнь Лу Герига, названную в честь бейсболиста, у которого она развилась. Они теряют контроль над своим телом, и по мере прогрессирования болезни больные становятся полностью парализованными. В настоящее время нет проверенного лекарства от БАС.
Заболевание двигательного нейрона обычно поражает людей в пожилом возрасте, и его причины неизвестны. Джонатан Купер-Нок, клинический лектор Шеффилдского университета в Англии и руководитель проекта MinE, амбициозного проекта по секвенированию всего генома БАС, считает, что понимание того, как гены влияют на клеточную функцию, может помочь ученым разработать новые лекарства для лечения этого заболевания.
Но прежде чем ученые смогут это сделать, им необходимо точно определить, какие гены ответственны за заболевание двигательных нейронов. В своей статье Купер-Нок и его коллеги описывают инструмент машинного обучения, основанный на иерархической байесовской сети, способный идентифицировать 690 генов, связанных с БАС, путем сравнения эпигенетических данных десятков тысяч людей с заболеванием и без него.
«Основная идея состоит в том, чтобы идентифицировать области генома, которые активны в нормальном мотонейроне; многие области генома на самом деле плотно упакованы и не используются, хотя конкретные активные области варьируются в зависимости от типа клеток», — объяснил Купер-Нок. Регистр. «Логика заключается в том, что области генома, которые обычно не важны для функционирования двигательных нейронов, вряд ли будут иметь отношение к заболеванию двигательных нейронов».
Инструмент, известный как RefMap, помог команде сузить круг геномов, активных при БАС, чтобы они могли идентифицировать задействованные гены. «Нам удалось сократить пространство для поиска более чем на 90 процентов и, таким образом, увеличить нашу статистическую мощность для обнаружения генетических изменений, связанных с болезнью», — сказал Купер-Нок.
Группа обратила особое внимание на гены, которые были более тесно связаны с двигательными нейронами, и нашли общий, который показался особенно многообещающим.
Ранее не было известно, что ген под кодовым названием KANK1 связан с БАС. Купер-Нок сказал, что KANK1 стал «лучшим хитом» с RefMap, потому что он наиболее часто встречается в генетических вариациях людей, секвенированных с заболеванием двигательных нейронов. Исследователи решили провести эксперименты, чтобы увидеть, как KANK1 воздействует на настоящие клетки моторных нейронов в лаборатории.
«Мы взяли клетки двигательных нейронов, полученные из клеток кожи человека, и использовали CRISPR для введения мутаций, обнаруженных у пациентов с БАС. Затем мы вырастили эти отредактированные клетки в зрелые двигательные нейроны. Мы показали, что отредактированные клетки умирали с большей скоростью, но также что они были электрически дисфункциональными и что они показали неправильную локализацию TDP-43», — сказал он нам. TDP-43 — это белок, который, как было показано ранее, влияет на клеточную функцию при БАС и деменции. «TDP-43 важен, потому что это отличительная черта ALS».
Ученые считают, что каждый ген, идентифицированный с помощью RefMap, является потенциальной мишенью для разработки новых лекарств. «Впереди у нас две цели: превратить обнаруженные нами гены-мишени в лекарства, которые можно было бы вводить пациентам на основе их конкретного генетического профиля. А также мы хотим использовать наши генетические открытия для создания прогностической модели, позволяющей проводить более раннюю диагностику БАС», — заключил Купер-Нок.
Средство является общим и может применяться и при других видах заболеваний. Аналогичная группа ученых использовала его для изучения COVID-19.
